英文标题：Plasma metabolomics reveals the shared and distinct metabolic disturbances associated with cardiovascular events in coronary artery disease
中文标题：血浆代谢组学揭示冠心病患者发生心血管事件相关的共性与特异性代谢紊乱
发表期刊：nature communications
影响因子：18.1
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研究背景
近四十年来，冠心病(Coronary artery disease, CAD)的临床治疗虽已取得显著进展，但该病仍旧是全球致死、致残的首要原因。CAD患者易继发心血管死亡、心肌梗死、卒中、心力衰竭等不良事件，不仅严重损害患者生活质量，也造成了沉重的社会经济与医疗负担。因此，该病的精准评估风险并实施分层预防至关重要。然而，现有的风险预测往往忽视了不同并发症进展的异质性，且传统的生物标志物（如肌钙蛋白、NT-proBNP）通常在心肌损伤或功能障碍发生后才升高，难以满足早期预警的需求。此外，既往研究虽证实代谢物可预测心血管事件风险，但多未区分不同事件的特异性代谢特征，难以满足个体化风险分层需求。随着组学技术发展，代谢组学可直接反映机体病理表型变化，非靶标代谢组学能够全景筛查疾病进程中的代谢紊乱，成为挖掘新型生物标志物的有力工具。为此，山东大学齐鲁医院陈玉国/王甲莉教授、山东大学张涛教授联合中国科学院上海有机化学研究所朱正江研究员团队基于临床队列，系统解析各类心血管事件的共性与特异性血浆代谢特征，筛选专属代谢标志物及通路，旨在将代谢标志物整合至传统风险模型，提升预测效能，为CAD患者早期精准风险评估与个体化干预提供新的理论依据。
研究结果
01.受试人群特征与基线数据概览
基于严格的病例对照分组，研究共纳入666例冠心病患者开展非靶标代谢组学分析，按照是否发生心血管事件分成事件组、无事件组（每组各333例），整体情况及对应流程详见图1。人群基线特征显示，受试者整体中位年龄68.2岁，合并糖尿病、吸烟等冠心病高危因素比例较高，人群贴合真实临床冠心病人群特征，具备良好的研究代表性。
图1.非靶标代谢组学研究流程图
临床特征方面，两组基线指标对比存在显著差异（表1）：相较于无事件患者，事件组患者心率、炎症指标、肾功能损伤指标显著升高，同时心肌损伤标志物hs-cTnT、心功能标志物NT-proBNP水平明显上调，说明该人群存在更严重的心肌损伤、心功能及肾功能异常。此外，事件组患者肾功能、贫血相关指标更差，表现为估算肾小球滤过率、血红蛋白水平显著降低。以上结果为后续不同心血管事件的代谢特征差异分析、实验验证提供了扎实、完备的临床基线支撑。
表1.研究对象的临床特征
02.心血管事件的共有代谢谱
非靶标代谢组学分析表明，发生复合心血管事件的患者与对照组有着截然不同的代谢特征（图2a）。总计82种差异代谢物可作为风险预测候选标志物（图2b）。通过校正TIMI变量、NT-proBNP和hs-cTnT后，仍有23个差异代谢物与心血管事件风险显著相关（图2c），其中绝大多数属于中链和长链酰基肉碱，有9种酰基肉碱在事件组患者血浆中的水平显著升高。此外，苯酞和AAMU两种代谢物在事件组中显著降低，其余均呈升高趋势。为进一步提升临床应用价值，研究最终筛选出由“12个上调、2个下调”代谢物组成的关键标志物组合。该组合标志物能够有效区分事件组与对照组，为心血管事件风险预测提供了新的代谢组学依据。
图2.心血管复合事件患者表现出异常的代谢特征
03.不同类型心血管事件的特异性代谢特征
为探究不同类型心血管事件的代谢异质性，研究继而将前述流程分别应用于心血管死亡、心力衰竭(HF)和心肌梗死/卒中(MI/stroke)三种独立事件中，以寻找各事件特有的代谢生物标志物（图3a）。结果显示，各事件组与对照组的代谢特征均呈现明显的分离趋势，与三种事件显著相关的代谢物共涵盖25种肉碱类、3种脂肪酸酰基类、1种类固醇及其衍生物，以及11种其他或未知类别的代谢物（图3b-c）。值得注意的是，HF患者表现出独特的代谢改变，其核心特征为甘油磷脂代谢的明显紊乱，而这一特征在心血管死亡和MI/stroke患者中并不突出（图3b）。这也意味着，HF相较于其他两种事件具有独立的风险代谢谱，甘油磷脂代谢失衡可能在HF的病理生理进程中扮演着关键角色。
04.与心血管事件相关的代谢网络与通路
基于上述各事件的关键差异代谢物，研究进一步构建心血管死亡、HF和MI/stroke的代谢网络，以揭示不同事件代谢物的相互作用模式，其核心结果如下：在心血管死亡网络中，Car(18:3-O)和Car(14:2)两种酰基肉碱处于核心位置，呈显著正相关，可能协同参与了心血管死亡的病理过程（图3d）。在HF网络中，甘油磷脂类形成核心簇，包括PC(8:0/8:0)、PC(10:0/10:0)、LPC(O-16:0)和LPA(20:5)，在代谢物相互作用中发挥关键作用；其中，PC(22:2)与LPC(20:4)相关性最强，进一步印证了甘油磷脂代谢紊乱是HF的特征性改变（图3e）。在MI/stroke网络中，肉碱类物质占据主导，形成以Car(16:1)、Car(16:3)和Car(8:1-O)为核心的肉碱簇，说明脂肪酸氧化障碍在MI/stroke发生中同样重要（图3f）。另外，通路分析显示，三类事件共享6条核心通路，主要涉及氨基酸代谢和脂质代谢（图3g）。其中，心血管死亡与HF共享5条通路，与MI/stroke共享2条，而HF与MI/stroke仅共享1条。特异性失调通路方面，HF以氨基酸代谢紊乱为主；心血管死亡的特有通路集中在糖代谢和维生素代谢；MI/stroke的特有通路涉及鞘脂代谢和亚油酸代谢。
图3.各类独立心血管事件的差异代谢物
05.代谢物与心血管事件风险的关联
通过构建森林图，差异代谢物与心血管事件风险的关联强度被进一步阐明（图4）。结果显示，有3种代谢物，N4-Acetylcytidine (OR=1.55)、3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol sulfate (OR=1.57)和N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl] acetamide (OR=1.40)，与心血管事件复合终点风险存在强关联，被视为危险因素。其中，前两种代谢物与HF风险的关联更强，它们可能在HF发生发展中发挥更重要的作用。此外，HF还与4种特异性代谢物相关：PC(8:0/8:0)和LPC(18:3)为保护因素(OR<1)，LPC(20:4)和芥酸为危险因素。MI/stroke则与Car(16:1)和N4-Acetylcytidine显著相关。上述关联在校正院前药物治疗、冠状动脉狭窄严重程度及不同临床表型后依然稳健。总的来说，不同代谢物在心血管事件中表现出差异化的风险关联模式，其中N4 Acetylcytidine和3 Methoxy 4 hydroxyphenylglycol sulfate对HF的预测效力尤为突出，有着作为事件特异性风险标志物的潜力。
图4.不同代谢物与心血管事件之间的关系
06.关键代谢物对心血管事件的预测效能验证
为明确筛选得到的关键代谢物组合是否具备临床辅助预测价值，研究基于传统心血管风险评估指标，构建单一临床模型与代谢物联合模型，并通过AUC值量化验证代谢标志物的增量预测效能（表2）。结果表明，关键代谢物的加入可显著优化传统TIMI风险模型的预测能力，且不同心血管事件的提升效果存在差异：对心血管复合终点的AUC从0.63提高至0.70；对心血管死亡的AUC从0.68提升至0.76；对HF的改善最为突出，AUC从0.68跃升至0.91。值得注意的是，传统HF预测模型中引入代谢物后，预测效能同样获得大幅提升：hs cTnT单独使用时AUC为0.82，联合代谢物后提升至0.89；NT proBNP单独使用时AUC为0.88，联合代谢物后高达0.94。在模型校准方面，虽然单独的hs-cTnT模型表现欠佳，但在引入代谢物后，其校准度得到了显著改善。此外，与复合终点及各独立事件相关的差异代谢物在不同疾病亚型中的分布趋势保持一致。针对急性冠脉综合征患者的敏感性分析也证实了上述结果的稳健性。综上所述，代谢物组合的加入显著增强了传统危险因素对心血管事件的预测能力，尤其在HF风险预测中表现卓越，表明筛选的代谢组学标志物具有良好的临床应用前景。
表2.血浆代谢物的预测价值
研究总结
本研究基于BIPass队列的嵌套病例对照，纳入666例冠心病患者（333例发生心血管事件，333例未发生），采用非靶标代谢组学联合LASSO回归与多因素校正分析，系统揭示了冠心病患者发生复合心血管事件（心血管死亡、心肌梗死/卒中、心力衰竭）的共性代谢紊乱谱与个体事件特异性代谢特征。研究共鉴定出23个与复合心血管事件相关的差异代谢物，其中多数为中长链酰基肉碱，说明肉碱代谢紊乱是各类心血管事件共有的代谢标志。心力衰竭具有独特的代谢模式，甘油磷脂代谢失调（如PC、LPC水平降低）为其特异性特征，区别于心血管死亡和心肌梗死/卒中。代谢网络分析显示，酰基肉碱簇是心血管死亡和心肌梗死/卒中的核心代谢物，而PC和LPC在心力衰竭网络中发挥关键作用。在预测性能方面，将关键代谢物组合引入TIMI评分、hs-cTnT及NT-proBNP后，心血管事件的预测性能（AUC值）显著提升，校准度明显改善。综上，该研究为冠心病患者心血管事件的个体化风险评估提供了新的代谢组学标志物，为理解不同心血管事件的异质性发病机制提供了新视角。
