文章标题：Exogenous creatine supplementation promotes tumor metastasis via megakaryocyte creatine kinase B-STAT5B signaling

发表期刊：nature communications

影响因子：18.1

客户单位：复旦大学上海医学院

百趣提供服务：磷酸化修饰DIA蛋白组学

研究背景

肌酸是人体普遍存在的含氮小分子，既能通过红肉等饮食摄入，也可经肝肾内源合成。近年来，作为全球运动员和健身爱好者最常用的补剂之一，肌酸得到了越来越多的使用。肌酸补剂在增强肌肉力量和运动表现方面的作用已得到充分验证，其在健康人中使用的安全性亦被普遍认可^【1】。然而，肌酸在病理条件下的生物学作用远未被充分揭示。既往研究表明，肌酸代谢在棕色脂肪产热、巨噬细胞极化以及T细胞抗肿瘤免疫等多个生理病理过程中发挥着重要的调控功能^【2,3】。中科院卜鹏程课题组近期研究提示，肌酸可直接作用于肿瘤细胞，促进肿瘤转移^【4】。但肿瘤转移级联中，各类宿主细胞也积极地参与肿瘤转移进程，肌酸对这些宿主细胞的调控及其对肿瘤转移进程的影响，尚无明确研究。

血小板是肿瘤血行转移的关键效应细胞之一。循环肿瘤细胞入血后，血小板迅速与其黏附，形成物理屏障以抵御血流剪切力、逃避免疫监视并抑制失巢凋亡，同时可释放多种因子促进循环肿瘤细胞向远端器官的外渗和定植^【5】。血小板源自骨髓巨核细胞，其代谢状态直接决定血小板的功能。谢思思等近5年的多项工作表明，巨核细胞代谢重编程可深刻影响血小板的功能表型^【6,7】，而肌酸作为人体重要代谢物，在这一调控过程中的作用尚不清楚。

近日，复旦大学杨云龙课题组和龙岩市第一医院谢思思、倪晓雷等多位研究人员，在nature communications发表题为"Exogenous creatine supplementation promotes tumor metastasis via megakaryocyte creatine kinase B-STAT5B signaling"的研究论文，阐明外源肌酸通过巨核细胞-血小板轴促进肿瘤转移的分子机制，为理解营养补充剂在肿瘤进展中的作用提供了全新视角。

研究结果

研究团队利用黑色素瘤、结直肠癌、肺癌、乳腺癌小鼠转移模型，探究外源肌酸对肿瘤转移的作用。结果表明补充肌酸会明显提升小鼠肺部转移病灶数量与负荷。进一步研究发现，肌酸可降低机体对循环肿瘤细胞的清除效率，提示其可能通过血小板介导肿瘤细胞保护。通过血小板过继实验，验证了肌酸处理可导致高活性血小板，从而促进肿瘤转移。

研究者进一步探索肌酸导致高活性血小板的分子机制，发现肌酸会上调巨核细胞内血小板功能相关基因，该过程依赖肌酸激酶B。近期研究报道，肌酸激酶B兼具蛋白磷酸酶的活性^【8】。通过非偏倚磷酸化蛋白质组学分析，研究团队在肌酸处理的巨核细胞中鉴定出差异磷酸化肽段，并成功锁定STAT5B为关键转录调控因子。深入的机制解析揭示：外源肌酸通过巨核细胞膜上的肌酸转运体SLC6A8进入细胞，增进胞内肌酸激酶B表达，直接催化STAT5B的非经典位点磷酸化，进而入核驱动靶基因转录，最终产生高反应性的促转移血小板。巨核细胞特异性敲除Slc6a8或Stat5b的小鼠模型中，肌酸的促转移效果消失，验证了SLC6A8-CKB-STAT5B信号轴是介导肌酸促转移效应的核心机理。

为验证上述发现在人类中的相关性，研究团队招募了健康志愿者，开展了前瞻性小规模临床观察。结果显示，健康志愿者在补充肌酸后，外周血中肌酸水平显著升高，同时血小板活化标志物表达明显增强。从志愿者外周血分离的血小板可在动物模型中表现出促转移能力。这部分研究证实人体补充外源肌酸同样会生成高活性血小板。

综上所述，该研究提出了重要概念，外源肌酸对健康人群虽普遍安全，但肿瘤病史或肿瘤高风险人群补充肌酸还需谨慎评估。该研究明确了巨核细胞是整合营养和代谢信号、调控血小板功能的枢纽。这一发现深化了对巨核细胞代谢模式的认识，也为重新评估营养补充剂在肿瘤进展中的作用提供了科学依据。

本研究由复旦大学和龙岩市第一医院合作完成。龙岩市第一医院基础科研中心谢思思主任为本文第一作者，复旦大学基础医学院博士生陈瑞波、温州医科大学药学院孙筱婷副教授、龙岩市第一医院倪晓雷副主任医师为本文共同第一作者。复旦大学基础医学院杨云龙教授为本文通讯作者。

参考文献

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