文章标题：Effect of Empagliflozin on the plasma lipidome in patients with type 2 diabetes mellitus: results from the EmDia clinical trial

发表期刊：Cardiovascular Diabetology

影响因子：10.6

文章简介

一项发表Cardiovascular Diabetology, 题为“Effect of Empagliflozin on the plasma lipidome in patients with type 2 diabetes mellitus: results from the EmDia clinical trial”的研究，旨在探究恩格列净(Empagliflozin)对2型糖尿病患者血浆脂质组的影响，并阐释其潜在心脏保护机制。研究团队对144例合并左室舒张功能障碍（E/E'≥8）的2型糖尿病（HbA1c≥6.5%）患者血浆开展4D-LC-TIMS/IMS深度脂质组学分析，该技术整合保留时间、碰撞截面、质荷比及二级质谱多维信息，对研究队列的血浆样本完成了272种脂质的高通量精准鉴定与定量。

研究背景

心血管疾病(Cardiovascular Diseases, CVD)尤其是心力衰竭是全球主要致死病因，SGLT2抑制剂(SGLT2i)如恩格列净虽能显著降低2型糖尿病(T2DM)患者的心血管风险，且降糖机制明确，但其心脏保护的分子机制尚未阐明。这一认知缺口在射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)领域尤为突出——该病症缺乏有效治疗手段，而恩格列净正是其首个一线获批用药。脂质分子参与心肌结构构成与能量供给，在心血管疾病的病理生理过程中发挥关键作用，也让脂质组学成为解析恩格列净心脏保护分子机制的重要技术手段。

研究概览

研究结果

01.基线临床特征

本研究依托EmDia试验开展——这是一项双盲随机对照研究，共纳入144例患者，在常规用药基础上每日口服10 mg恩格列净，于基线、治疗1周和12周时采用4D-LC-TIMS/IMS脂质组学技术检测患者血浆脂质，同时完成各项临床指标的常规检测。

恩格列净(Empagliflozin)组与安慰剂(Placebo)组各72例，基线大部分临床指标具有可比性（表1）；为保证结果无偏，后续所有分析均校正性别、年龄及基线E/E'值（左心室舒张功能的核心指标）。治疗1周后，患者体重、舒张压、体重指数等多项临床指标已受恩格列净显著影响；治疗12周后，E/E'、糖化血红蛋白、血液学指标及肾脏功能等更多核心临床指标得到显著改善。

表1. EmDia研究基线时的样本特征（n=144）

 02.恩格列净治疗1周和12周后的脂质特征

研究采用稀疏组LASSO正则化回归模型，依据基线至治疗1周、12周的脂质变化量(delta)，分别筛选恩格列净治疗相关脂质特征。治疗1周后，共筛选出37种脂质，涵盖LPC、PC、PE、SM、TG五类（图1A）：LPC、TG整体下降，PE、SM整体升高；PC变化存在异质性。治疗12周后，共筛选出24种脂质，新增神经酰胺(Cer)类：Cer、PE整体升高，TG整体下降，LPC、PC、SM表现为部分升高、部分降低（图2A）。综上，两时间点脂质特征仅5种重叠，其中LPC 16:1 SN1、PC 34:5、PE 16:0_18:2变化方向一致，LPC 14:0 SN1、PC 15:0_18:2方向相反。

图1. 恩格列净治疗1周后脂质特征的稀疏组LASSO正则化回归模型

图2. 恩格列净治疗12周后脂质特征的稀疏组LASSO正则化回归模型

这一点在主成分分析(PCA)和受试者工作特征曲线(ROC)分析结果中得到了证实。主成分分析显示，基线时两组无明显分离（补充图1），而在治疗1周后开始出现分离趋势，12周后呈现出显著的清晰分离（图1B, 2B）。ROC分析同样表明，在两个治疗时间点，模型均表现出优异的诊断效能（1周鉴别能力优于12周），具备高灵敏度、高特异度及较高的曲线下面积(AUC)（补充图2）。总体而言，脂质特征谱在区分恩格列净组与安慰剂组方面表现稳健，具有较强的判别能力。

补充图1. 治疗1周和12周脂质特征的恩格列净组与安慰剂组基线主成分分析(PCA)

补充图2. 治疗1周与12周筛选脂质特征的受试者工作特征(ROC)分析

03.选定临床指标与恩格列净相关脂质之间的关联

为探究恩格列净对临床指标的影响是否由特定脂质介导，该研究分析了治疗1周、12周后显著变化的临床指标，及其与LPC 16:1 SN1、PC 34:5、PE 16:0_18:2这三种跨时间点变化方向一致脂质的关联。治疗 1 周时，恩格列净使BMI、体重下降，而随用药降低的PC 34:5与这两项指标呈正相关，LPC 16:1 SN1亦与BMI呈正相关，提示这类脂质与恩格列净在体重调节中方向一致、存在协同作用（补充图3）。治疗12周时，恩格列净显著降低DBP，而恩格列净调控下显著升高的PE 16:0_18:2与DBP呈正相关、使其显著升高，形成潜在负反馈调节（图3），该现象仍需更大规模研究验证。

补充图3. 恩格列净治疗1周后，单个脂质与选定临床指标亚组关联的森林图

图3. 恩格列净治疗12周后，单个脂质与选定临床指标亚组关联的森林图

组内分析显示：恩格列净组中，E/E'与随治疗降低的PC 34:5呈正相关，提示该脂质或为药物改善心脏舒张功能的介导因素；LPC 16:1 SN1与BMI正相关，且该脂质随治疗下降，或协同恩格列净发挥减重作用。值得注意的是，无论是否接受恩格列净治疗，DBP均与PE 16:0_18:2呈正相关（表2），而该脂质用药后升高、模型中DBP却下降，提示其对DBP的影响独立于恩格列净。

该研究还分析了其他显著变化临床指标与脂质的关联：治疗1周后，经Bonferroni校正，仅红细胞变化与PE 18:0_22:6的升高显著相关；治疗12周后，BMI、体重、BSA均与LPC 16:1 SN1、LPC 14:0 SN1呈正相关（表3）。

表2. 恩格列净治疗组治疗12周后各类临床指标与脂质的相关性

表3. 恩格列净治疗1周和12周后，单个脂质与各类临床指标的关联表

04.恩格列净相关脂质的变化与选定临床特征亚组之间的关联

基于EmDia研究的临床分析，该研究选取LVEF、NT-proBNP、LVH、eGFR、肥胖（BMI≥30）、HbA1c及尿酸为分组指标进行患者临床特征亚组分析，旨在识别恩格列净治疗1周、12周后各亚组的特异性相关脂质。治疗1周，各临床特征亚组脂质关联谱各异（补充图4），LPC 14:0 SN1、LPC 16:1 SN1在多个亚组中均呈负相关，或为恩格列净早期应答共性脂质标志；其余亚组各有特异性关联脂质。治疗12周，显著关联脂质集中于LPC 14:0 SN2、LPC 16:1 SN2（补充图5），二者在LVEF保留、LVH、eGFR≥60、HbA1c 6.5-6.9%等亚组呈负相关，尿酸各亚组无显著关联。

补充图4.  恩格列净治疗1周后，单个脂质与各选定临床特征亚组关联的森林图

补充图5. 恩格列净治疗12周后，单个脂质与各选定临床特征亚组关联的森林图

研究总结

该研究借助EmDia试验，明确恩格列净治疗1周（37种）、12周（24种）的特异性脂质特征，5种重叠脂质体现脂质组对药物的动态应答。药物选择性调控神经酰胺、LPC等关键脂质，调控模式具时间性且与临床相关；神经酰胺升高相悖传统认知，而SM的调控为其心脏代谢获益提供新线索，LPC的调控则为相关机制研究提供了新方向。以脂质类别为功能单元分析，可规避单脂质异质性，精准捕捉生物学特征。研究证实，先进脂质组学在解析药物机制、挖掘标志物中的价值，未来需大样本结合4D-LC-TIMS/IMS深入研究，mCVDRisk评分也展现了脂质组学助力心血管个性化诊疗的前景。