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CELL子刊(IF=29) | 甘氨酸？丝氨酸？一碳代谢？代谢流帮你理清关系

发布时间 2024-01-23

文章标题：Serine synthesis via reversed SHMT2 activity drives glycine depletion and acetaminophen hepatotoxicity in MASLD

期刊：Cell Metabolism

影响因子：29

发表时间：2024年

在2023年，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver, NAFLD)更名为代谢功能障碍相关的脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)。MASLD是世界范围内肝脏疾病的主要原因，也正在成为肝衰竭的主要原因。代谢变化是MASLD发展和恶化的关键，氨基酸代谢变化已成为其发病机制的一个新特征。大量流行病学证据表明，低水平的血液循环甘氨酸与MASLD、心脏代谢疾病和代谢综合征有关。但MASLD中甘氨酸水平特征性下降背后的原因仍然知之甚少。

本文通过一系列的对比试验证明了肝脏中的代谢变化与疾病的发展密切相关。具体来说，该研究主要做了以下几点：

CELL子刊(IF=29) | 甘氨酸？丝氨酸？一碳代谢？代谢流帮你理清关系(图2)

1、分析不同饮食对小鼠的影响：小鼠分别喂食高脂高糖(Western diet, WD)和标准饲料(Chow diet, CD)，WD饮食10周后小鼠发展为MASLD，非靶向代谢组学发现MASLD小鼠甘氨酸及甲基化代谢物减少，甘氨酸是一碳代谢的核心成分，表明一碳代谢已经发生改变；

2、追踪甘氨酸代谢变化：研究人员使用稳定同位素标记技术追踪了血浆和肝脏中的甘氨酸及相关代谢物水平变化，发现MASLD小鼠血浆中¹³C丝氨酸水平显著升高，因此由反向丝氨酸羟甲基转移酶(serine hydroxymethyltransferase, SHMT)催化的甘氨酸逆向合成丝氨酸是脂肪变性肝脏中甘氨酸减少的根本原因；

3、探究甘氨酸在肝病中的作用：MASLD小鼠肝脏中有限的甘氨酸可用性损害了谷胱甘肽(glutathione, GSH)的合成，增强了急性肝毒性，在¹³C₂甘氨酸处理的小鼠中检测到大量的GSH同位素标记信号，表明甘氨酸支持MASLD肝脏中GSH的从头合成。

CELL子刊(IF=29) | 甘氨酸？丝氨酸？一碳代谢？代谢流帮你理清关系(图3)

作者探讨了早期肝病(MASLD)发生时肝脏中一碳代谢途径的变化；除此之外，还研究了这些变化对于药物毒性的影响。通过对这些问题的研究，为更好地理解肝病发生的机制以及如何预防和治疗肝病提供了新的思路和方法。

以上研究中用到的稳定同位素标记技术，即代谢流，是一种区别于传统代谢组学的技术，通过检测标记代谢物的下游产物来分析生物样本中代谢通路的流向和分布。代谢流可以用车流来形象的比喻：道路通畅时车速很快但是车的数量不多，道路堵塞时车的数量增加但车流缓慢，传统代谢组学只能得到车的数量(代谢物含量）信息，而代谢流可以得到车流（代谢的流量）的信息，为代谢组学提供强大的信息补充。