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走进“双面”气体硫化氢的神奇世界！

发布时间 2023-01-04

硫化氢(hydrogen sulfide, H2S)是一种天然存在的无色气体，有毒、腐蚀性和易燃，是硫循环的主要组成部分，广泛存在于腐烂的有机物、地下水和天然气等环境中。当接触浓度大于100ppm时，H2S通常会导致窒息，并伴有可致命的休克和抽搐[1]。然而，H2S除了其令人恐惧的生物毒性，也是生物体内一种重要的气体信号分子，低水平的H2S作为一种内源性生物介质，在生命的进化中起着至关重要的作用[2]。H2S不仅具有调节心血管功能、影响骨代谢水平，还能在中枢神经系统中充当信使、在肺中充当内源性介质。除此之外，还在多种病理状况中起作用，包括神经退行性疾病、心血管疾病、骨质疏松、哮喘和代谢紊乱。因此，H2S也被认为是继一氧化氮和一氧化碳之后机体内第三种重要的气体递质。今天，我们就一起走进“双面”气体分子H2S的世界，了解H2S的代谢及应用。

1.内源性H2S的产生和代谢

在哺乳动物组织中，内源性H2S通过酶和非酶途径产生[3]。酶途径主要是以半胱氨酸和同型半胱氨酸为底物，在胱硫醚-γ-裂解酶(Cystathionine-γ-lyase, CSE也称CGL或CTH), 胱硫醚β合成酶(cystathionine-β-synthase, CBS)和3-巯基丙酮酸转硫酶(3-mercaptopyruvate sulfurtransfease, 3-MST也称3MST或MPST)三种酶的作用下生成H2S（图1A）。CBS和CSE是位于细胞质基质中的5'-磷酸吡哆醛依赖性酶，3-MST位于线粒体中（图1B）。除了这三种常见的酶途径，研究表明半胱氨酰-tRNA合成酶(cysteinyl-tRNA synthetase 2, Cars2)也是哺乳动物细胞内源性H2S形成的主要来源之一[6]。除此之外，食物中含有的非酶源硫化物供体、肠道微生物群分泌都会影响内源性H2S水平（图1A）。

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图1. 内源性H2S的产生途径及器官分布（图A来源参考文献3，图B来源参考文献7）

内源性H2S可通过不同途径在体内代谢（图2）[7]。作为一种易于扩散的气体，它可以通过氧化成硫代硫酸盐在线粒体中代谢，硫代硫酸盐进一步被硫酸盐氧化酶转化为亚硫酸盐和硫酸盐，最终产物硫酸盐以游离或共轭硫酸盐的形式从尿液中排出（图2，图1B）。另一种代谢途径通过细胞质基质S-甲基转移酶将硫化物甲基化为甲硫醇和二甲基硫醚。H2S也可以被高铁血红蛋白、含金属或二硫化物的分子（如：氧化型谷胱甘肽）清除。此外，哺乳动物的肺可能偶尔会为H2S提供逃逸途径（图1B），在感染性休克、失血性休克或胰腺炎期间可能会产生大于正常量的H2S。然而，在健康个体中，与尿液中排出的硫酸盐相比，通过肺部损失的H2S含量极小。

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图2. 内源性H2S的代谢途径（图片来源参考文献7）

2.H2S在临床研究中的应用

（1）H2S与心血管疾病的关系

H2S对血管张力有双向调节作用，不仅可以松弛血管，还可以收缩血管（图3A）[3]。H2S除了对血管生理张力存在调节，还会影响血管平滑肌细胞的增殖和凋亡，以及血管自噬现象，进而影响动脉粥样硬化[8、9]。在生理条件下，钙-钙调节蛋白激活CSE是血管系统产生H2S的主要机制，缺乏CSE的突变小鼠表现出较低的硫化氢水平，血压异常升高，内皮依赖性血管扩张功能丧失[10]。这些表明了H2S对维持血管功能的重要性。此外，外源性输送H2S或调节内源性H2S可以改善心功能，减少缺血再灌注损伤和各种其他心脏疾病的心脏并发症，包括心律失常、心力衰竭、心肌肥厚、心肌纤维化和心肌梗死[6、9]。因此，理解H2S是如何内源性产生的以及H2S对心血管在生理和病理条件下的调节（图3B），可能阐明心血管疾病的发病机制，为心血管疾病的防治发现新的有希望的靶点。

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图3. H2S对心血管的调节作用（图片来源参考文献3）

（2）H2S作用于神经系统

近年来，内源性气体递质被认为是治疗各种中枢神经系统疾病的有效药物。H2S作为一种新的内源性气体递质，通过调节神经细胞的长期增益效应(long-term Potentiation, LTP)和钙稳态，在记忆和认知中发挥重要作用（图4A）。内源性H2S水平和跨硫途径的紊乱与阿尔茨海默病、帕金森病、中风和创伤性脑损伤等神经退行性疾病有关。已有研究表明H2S不仅具有神经调节剂的作用，而且是一种强大的抗氧化、抗炎和抗细胞凋亡分子（图4B）[11]，且H2S相关治疗剂有望在神经退行性疾病的治疗中起到作用。

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图4. H2S对神经系统的调控及保护（图片来源参考文献11）

（3）H2S对骨代谢的调节

骨骼为身体提供支持运动的骨骼系统，它通过骨形成和骨吸收这两个关键过程的协调和平衡不断重塑，从而达到骨稳态。当骨稳态被打破，随之而来的是各种骨代谢疾病的发生。激素水平的变动会影响骨质疏松表型的发生和H2S水平的变动，而补充H2S可以恢复骨稳态[12、13]。CBS缺乏也会引起小鼠血清和细胞内H2S水平下降，出现严重的骨质疏松表型（图5A），而补充H2S可以恢复正常的骨稳态（图5B）[14]。这些结果表明骨代谢异常时，生物体内游离H2S水平发生变动，而H2S可以调节这种异常，为骨质疏松症和其他由H2S缺乏引起的骨代谢疾病提供了可能的治疗方法。

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图5. H2S缺乏加速骨流失，补充H2S恢复骨稳态（图片来源参考文献14）

（4）其他

H2S除了在心血管、神经系统、骨代谢中起到调节作用。H2S可以调节支气管张力、参与肺内气体交换、调节呼吸，与哮喘、气喘、肺炎及肺损伤等疾病的发生存在联系。除此之外、胃肠道功能的调节、肿瘤细胞的增殖等方面都能看到与H2S相关的研究（图6）[3]。

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图6. 内源性H2S在人体内各种生理调节作用（图片来源参考文献3）

3.H2S与植物抗逆反应的联系

作为一种小分子信号，H2S很容易进入细胞内，渗透细胞间隙，在调节植物细胞内稳态中起着关键作用。H2S的经典“援救”模式可帮植物抵抗各种非生物胁迫，有效地减轻它们的损害。持续暴露于非生物胁迫会导致植物内氧化还原稳态失衡。活性氧(reactive oxygen species, ROS)的过度积累将进一步导致脂质过氧化、蛋白质氧化和对植物细胞的破坏，导致自噬和细胞程序性死亡(programmed cell death, PCD)。许多研究表明，外源H2S处理可以通过增加抗氧化酶的表达和活性来缓解氧化应激（图7）[15]。因此，H2S也被认为是对抗干旱、高低温、重金属、渗透压和盐等不同胁迫的有效防御剂，能达到增强植物抗逆反应的目的。

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图7. H2S对植物的胁迫有积极反应（图片来源参考文献15）

随着研究的不断增加，在许多疾病研究中都可以探寻到H2S的身影，因此准确定量生物体内H2S的浓度就显得尤为重要，百趣经过不断的探索，开发出一种绝对定性定量H2S的方法，创新性使用液质联用技术检测。该方法相较于传统的分光光度计法具有特异性高，灵敏性好，宽线性范围及高稳定性等特点。欢迎有H2S绝对定量检测需求的老师联系我们，我们将为您提供最靠谱的结果以及最贴心的服务~

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参考文献：

[1] Industrial Safety and Hygiene News. Many oil & gas workers risk hydrogen sulfide overexposure.2018. https://www.ishn.com/articles/109717-many-oil-gas-workers-risk-hydrogen- sulfide- overexposure.

[2] Neubeck A, Freund F. Sulfur Chemistry May Have Paved the Way for Evolution of Antioxidants. Astrobiology. 2020 May;20(5):670-675. doi: 10.1089/ast.2019.2156.

[3] Cirino G, Szabo C, Papapetropoulos A. Physiological roles of hydrogen sulfide in mammalian cells, tissues, and organs. Physiol Rev. 2023 Jan 1;103(1):31-276. doi: 10.1152/physrev.00028.2021.

[4] Teng H, Wu B, Zhao K, Yang G, Wu L, Wang R. Oxygen-sensitive mitochondrial accumulation of cystathionine β-synthase mediated by Lon protease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Jul 30;110(31):12679-84. doi: 10.1073/pnas.1308487110.

[5] Cao X, Ding L, Xie ZZ, Yang Y, Whiteman M, Moore PK, Bian JS. A Review of Hydrogen Sulfide Synthesis, Metabolism, and Measurement: Is Modulation of Hydrogen Sulfide a Novel Therapeutic for Cancer? Antioxid Redox Signal. 2019 Jul 1;31(1):1-38. doi: 10.1089/ars.2017.7058.

[6] Kolluru GK, Shackelford RE, Shen X, Dominic P, Kevil CG. Sulfide regulation of cardiovascular function in health and disease. Nat Rev Cardiol. 2022 Aug 5:1–17. doi: 10.1038/s41569-022-00741-6.

[7] Liu YH, Lu M, Hu LF, Wong PT, Webb GD, Bian JS. Hydrogen sulfide in the mammalian cardiovascular system. Antioxid Redox Signal. 2012 Jul 1;17(1):141-85. doi: 10.1089/ars.2011.4005.

[8] Chen Z, Ouyang C, Zhang H, Gu Y, Deng Y, Du C, Cui C, Li S, Wang W, Kong W, Chen J, Cai J, Geng B. Vascular smooth muscle cell-derived hydrogen sulfide promotes atherosclerotic plaque stability via TFEB (transcription factor EB)-mediated autophagy. Autophagy. 2022 Oct;18(10):2270-2287. doi: 10.1080/15548627.2022.2026097.

[9] Lv B, Chen S, Tang C, Jin H, Du J, Huang Y. Hydrogen sulfide and vascular regulation - An update. J Adv Res. 2020 May 16;27:85-97. doi: 10.1016/j.jare.2020.05.007.

[10] Yang G, Wu L, Jiang B, Yang W, Qi J, Cao K, Meng Q, Mustafa AK, Mu W, Zhang S, Snyder SH, Wang R. H2S as a physiologic vasorelaxant: hypertension in mice with deletion of cystathionine gamma-lyase. Science. 2008 Oct 24;322(5901):587-90. doi: 10.1126/science.1162667.

[11] Kumar M, Sandhir R. Hydrogen Sulfide in Physiological and Pathological Mechanisms in Brain. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2018; 17(9): 654-670. doi: 10.2174/1871527317666180605072018.

[12] Grassi F, Tyagi AM, Calvert JW, Gambari L, Walker LD, Yu M, Robinson J, Li JY, Lisignoli G, Vaccaro C, Adams J, Pacifici R. Hydrogen Sulfide Is a Novel Regulator of Bone Formation Implicated in the Bone Loss Induced by Estrogen Deficiency. J Bone Miner Res. 2016 May;31(5):949-63. doi: 10.1002/jbmr.2757.

[13] Ma J, Shi C, Liu Z, Han B, Guo L, Zhu L, Ye T. Hydrogen sulfide is a novel regulator implicated in glucocorticoids-inhibited bone formation. Aging (Albany NY). 2019 Sep 16;11(18):7537-7552. doi: 10.18632/aging.102269.