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Cell揭秘，发现准妈妈补充叶酸的“真相”

发布时间 2024-03-05

无论是影视作品中还是日常生活中，我们能经常看到备孕期、怀孕期的准妈妈会主动补充叶酸，但是叶酸是什么呢？为什么准妈妈们要补充叶酸呢？叶酸有什么作用呢？补充的叶酸对于怀孕过程和小宝宝的生长有什么影响呢？今天就让我们聊一聊准妈妈补充叶酸的“真相”，了解叶酸进入机体后介导的一碳代谢是怎样发挥作用的~

什么是一碳代谢？

要了解一碳代谢，那不得不了解的另一个重要的名词就是“一碳单位”。在代谢过程中，某些氨基酸（如：甘氨酸、组氨酸、丝氨酸、色氨酸、蛋氨酸等）能生成含一个碳原子的基团，如：甲基(－CH3, methyl)、甲烯基(－CH2, methylene)，甲炔基(－CH＝, methenyl)、甲酰基(-CHO, formyl)及亚氨甲基(-CH＝NH, formimino)等，这些基团经过转移参与生物合成过程（图1）。这些含一个碳原子的基团称为一碳单位(one carbon unit, C1 unit)。有关一碳单位在生物体内生成和转移的代谢称为一碳代谢。

Cell揭秘，发现准妈妈补充叶酸的“真相”(图1)

图1 哺乳动物细胞中一碳单位的主要来源^[1]

（一碳来源于饮食，并被代谢产生一碳单位。一碳的膳食来源包括葡萄糖、苏氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、组氨酸和胆碱。）

一碳代谢途径

一碳代谢途径包括叶酸代谢、甲硫氨酸代谢及转硫途径（图2），主要是基于叶酸化合物进行的化学反应的复杂循环代谢网络。这种复杂的代谢网络主要在细胞质、细胞核和线粒体进行，为细胞内核酸（嘧啶、嘌呤）分子生物合成提供前体物质，也可通过调节核苷酸库和生物大分子甲基化进行基因组维持、表观遗传学的调控及细胞氧化还原平衡调节^[2]。

Cell揭秘，发现准妈妈补充叶酸的“真相”(图2)

图2 哺乳动物细胞质、细胞核和线粒体区室中一碳代谢通路图^[3]

叶酸(Folic acid)是一类常见的水溶性B族维生素，平时作为补充剂的叶酸为叶酸多谷氨酸，需水解为叶酸单谷氨酸被机体吸收利用。叶酸想要承担转运一碳单位的功能，需要在二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase, DHFR)的作用先后还原为二氢叶酸(dihydrofolate, DHF)和四氢叶酸(tetrahydrofolate, THF)，然后以生物活性形式THF进入叶酸循环，与一碳单位结合进行一系列的氧化/还原转化（图2）。

叶酸循环代谢可生成细胞增殖需要的核苷酸和能量，进而支持细胞和组织增殖，因此叶酸循环与动植物的生长发育过程息息相关。叶酸循环代谢除了能够为核酸的生成提供前体物质，对维持氨基酸的稳态也起到重要作用。此外，叶酸代谢也是将甘氨酸分解为氨和CO₂的直接途径，也是同型半胱氨酸甲基化再生成甲硫氨酸的重要途径。

甲硫氨酸在甲硫氨酸腺苷基转移酶作用下产生细胞反应通用的甲基供体S-腺苷甲硫氨酸(s-adenosylmethionine, SAM)，而后在甲基转移酶的作用下将甲基基团转移到核酸、蛋白质等生物分子上，在调控基因表达，蛋白质的稳定性和功能，以及细胞结构等方面发挥重要作用。在甲基转移过程中，SAM 转化为 S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine, SAH)，通过S-腺苷同型半胱氨酸水解酶催化的可逆反应水解成同型半胱氨(homocysteine, HCY)和腺苷，完成甲硫氨酸循环（图2）。

当甲硫氨酸和叶酸含量较高时，SAM可以在辅助因子B6的作用下，通过两步转硫途径诱导HCY降解。首先，在胱硫醚β合酶(cystathionine beta-synthase, CBS)作用下，丝氨酸与HCY缩合生成胱硫醚，胱硫醚在裂解酶的作用下可以生成α-酮丁酸和半胱氨酸（图3）。半胱氨酸可以用于谷胱甘肽合成和牛磺酸的代谢。谷胱甘肽是细胞中最丰富的代谢物之一，它可以通过清除和减少活性氧，维持适当的NADPH/NADP+比值来维持细胞的氧化还原平衡。

Cell揭秘，发现准妈妈补充叶酸的“真相”(图3)

图3 甲硫氨酸循环和转硫化途径^[4]

一碳代谢功能及应用场景

由叶酸辅助因子介导的一碳代谢支持多种生理过程，并在多种生理和病理过程种发挥重要作用（图4）。

Cell揭秘，发现准妈妈补充叶酸的“真相”(图4)

图4 一碳代谢功能及应用

妊娠

已有研究表明叶酸介导的一碳代谢和相关遗传变异对女性生育能力和妊娠活力造成影响（图5）。功能充足的叶酸介导的一碳代谢支持 DNA 合成、修复和完整性，并为 DNA 和组蛋白甲基化提供甲基，从而确保染色体稳定性和适当的基因表达。当叶酸状态不足时，会破坏DNA甲基化和完整性，并增加血液HCY水平，血液中高水平的HCY会进一步影响卵泡液中的HCY水平，卵泡液中高水平的HCY与卵母细胞发育不成熟和早期胚胎质量差有关^[6-7]。在大量的动物模型和临床研究结果中表明，叶酸不足、高同型半胱氨酸血症和不良基因变异会损害卵巢储备、抑制排卵、恶化卵母细胞和早期胚胎质量，并损害着床和妊娠活力^[5]。此外，Cell上发表的一篇以小鼠为模型的研究，发现叶酸代谢突变不仅会引起子代表观遗传不稳定诱导子代生长缺陷，并且这种影响存在跨代效应^[8]。

Cell揭秘，发现准妈妈补充叶酸的“真相”(图5)

图5 一碳代谢改变引起基因组和细胞反应及后续表型结果示意图^[5,9]

肿瘤

肿瘤细胞需要一碳单元进行核苷酸合成、甲基化和还原代谢以维持肿瘤的快速增殖。肿瘤中的一碳单位主要来自丝氨酸，肿瘤细胞通过快速摄取外源性丝氨酸来增加一碳单位的供应，而当外源性丝氨酸缺乏时，肿瘤细胞可以激活丝氨酸合成途径(serine synthesis pathway, SSP)生成丝氨酸，这两种途径使肿瘤细胞能获取足够的丝氨酸以维持自身最大的生长速率^[10]。因此，抗叶酸、靶向一碳代谢的药物，长期以来一直被用于治疗癌症（图6）。常见的抗肿瘤药物甲氨蝶呤，其本质就是一种叶酸还原酶抑制剂。甲氨蝶呤可以抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制^[11]。

Cell揭秘，发现准妈妈补充叶酸的“真相”(图6)

图6 针对一碳代谢的已建立（绿色）/可继续研究（红色）的疗法

神经退行性疾病

已有研究也表明，孕妇通过提高机体叶酸水平以促进胎儿的神经元发育并预防神经管缺陷。许多流行病学研究将叶酸水平降低与老年人认知能力下降联系起来，越来越多的研究也表明一碳代谢与神经退行性疾病的发生和发展存在联系。阿尔兹海默症研究中发现血浆Hcy增加、SAM:SAH比降低，甲基化通路受到影响，进而导致疾病相关因子表达的表观基因组发生依赖性变化^[12]。而通过甲硫氨酸循环或转硫途径消除Hcy水平的治疗策略已被证明有利于缓解阿尔兹海默症氧化应激引起的认知能力下降^[13]。

在上述疾病的研究之外，叶酸循环和同型半胱氨酸代谢密切相关的一碳代谢途径在心血管疾病、肝脏疾病及动物生长发育、衰老等方面具有非常重要的研究价值。而精准定量生物体内一碳代谢相关代谢物的浓度，是发现表型差异、深入挖掘通路信息的前提。BIOTREE推出能调控表观遗传学的一碳代谢通路高通量靶标代谢组检测，助力各位辛苦的科研人深入挖掘通路信息，早日发表高分文章~

参考文献：

1.Ducker GS, Rabinowitz JD. One-Carbon Metabolism in Health and Disease. Cell Metab. 2017 Jan 10;25(1):27-42. doi: 10.1016/j.cmet.2016.08.009.

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4.柴东奇, 王卫星. 一碳代谢与肿瘤治疗的研究进展[J]. 肿瘤防治研究, 2021, 48(3): 288-292.

5.Laanpere M, Altmäe S, Stavreus-Evers A, Nilsson TK, Yngve A, Salumets A. Folate-mediated one-carbon metabolism and its effect on female fertility and pregnancy viability. Nutr Rev. 2010 Feb;68(2):99-113. doi: 10.1111/j.1753-4887.2009.00266.x

6.Berker B, Kaya C, Aytac R, Satiroglu H. Homocysteine concentrations in follicular fluid are associated with poor oocyte and embryo qualities in polycystic ovary syndrome patients undergoing assisted reproduction. Hum Reprod. 2009 Sep;24(9):2293-302. doi: 10.1093/humrep/dep069

7.Ebisch IM, Peters WH, Thomas CM, Wetzels AM, Peer PG, Steegers-Theunissen RP. Homocysteine, glutathione and related thiols affect fertility parameters in the (sub)fertile couple. Hum Reprod. 2006 Jul;21(7):1725-33. doi: 10.1093/humrep/del081.

8.Padmanabhan N, Jia D, Geary-Joo C, Wu X, Ferguson-Smith AC, Fung E, Bieda MC, Snyder FF, Gravel RA, Cross JC, Watson ED. Mutation in folate metabolism causes epigenetic instability and transgenerational effects on development. Cell. 2013 Sep 26;155(1):81-93. doi: 10.1016/j.cell.2013.09.002

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11.Newman AC, Maddocks ODK. One-carbon metabolism in cancer. Br J Cancer. 2017 Jun 6;116(12):1499-1504. doi: 10.1038/bjc.2017.118

12.Naninck EFG, Stijger PC, Brouwer-Brolsma EM. The Importance of Maternal Folate Status for Brain Development and Function of Offspring. Adv Nutr. 2019 May 1;10(3):502-519. doi: 10.1093/advances/nmy120

13.Lionaki E, Ploumi C, Tavernarakis N. One-Carbon Metabolism: Pulling the Strings behind Aging and Neurodegeneration. Cells. 2022 Jan 9;11(2):214. doi: 10.3390/cells11020214

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