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重磅 | 新版《药品管理法》出台, QbD 和 PAT将成为技术新潮流

分类:
阿趣动态
发布时间:
2019/09/19 10:57
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前       言
 
 
新版《药品管理法》由中华人民共和国第十三届全国人民代表大会常务委员会第十二次会议于2019年8月26日修订通过,将于2019年12月1日起施行。
 
 
在新版的《药品管理法》中,对于质量的“全过程”极为重视,也加强了原料辅料的管理。
 
01.规定从事药品研制、生产、经营、使用活动,应当遵守法律、法规、规章、标准和规范,保证全过程数据真实、准确、完整和可追溯。

02.规定从事药品研制,应当遵循药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范,保障药品研制全过程持续符合法定要求。

03.明确药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。

04.规定药品上市许可持有人应当对药品生产企业、药品经营企业的质量管理体系进行定期审核,监督其持续具备质量保证和控制能力。

05.规定从事药品生产活动,必须遵守药品生产质量管理规范,建立健全药品生产质量管理体系,保证药品生产全过程持续符合法定要求。

06.生产药品所需的原料、辅料,必须符合药用要求。生产药品,应当按照规定对供应原料、辅料等的供应商进行审核,保证购进、使用的原料、辅料等符合前款规定要求。

 

药品管理以人民健康为中心,建立科学、严格的监督管理制度,全面提升药品质量,保障用药安全、有效、可及。那么,针对制药企业,除了按照国家法规要求加强监督管理,建立质量管理体系之外,如何可以加强药品生产质量,提高产量和生产效率,实现自动化,减少不合格批次和产品召回,节约成本,提升竞争力呢?
 
质量源于设计(QbD)
 
我国引进和实施“药品生产质量管理规范”( Good Manufacturing Practice ,GMP) 已有24年的历史,随着新版《药品管理法》的颁布实施,施行了20多年的GMP认证将正式退出历史舞台。虽然取消了GMP认证,但并不意味着不需要符合GMP的要求,相反,新版《药品管理法》规定从事药品研制应当遵循药物非临床研究质量管理规范(GLP)、药物临床试验质量管理规范(GCP),从事药品生产、经营,原料、辅料都需要符合药品生产质量管理规范(GMP)和药品经营质量管理规范(GSP)要求,并且加强了药品运输管理。
 
过去20多年来,通过监督实施GMP认证,在一定程度上抑制了低水平重复,促进制药企业的结构调整和产业升级,但是这并不能说明我国制药水平与国际制药接轨成功。我们之前执行的是由WHO(World Health Organization)制定的适用于发展中国家的GMP 规范,偏重对生产设备等硬件的要求,标准低。而美国、欧洲和日本等国家执行的是cGMP (Current Good Manufacture Practices),即动态药品生产管理规范,要求在产品生产和物流的全过程都必须验证。
 
在cGMP中,质量的概念是贯穿整个生产过程中的一种行为规范,一个质量完全“合格”的药品未必是符合cGMP要求的“合格”,因为它的过程存在出现偏差的可能,如果不对全过程有严格的规范要求,潜在危险就不能被质量报告所发现,cGMP 遵循原则是保证患者健康不受潜在危险的损害。由此可以看出新版《药品管理法》传达的就是类似cGMP的管理理念。
 
美国食品与药品管理局 (US Food and Drug Administration, FDA) 在2004年《Pharmaceutical cGMPs for the 21st century – A risk based approach》报告一文中正式提出了Quality by Design (QbD) 的概念,并且被国际协调会议(International Conference on Harmonization, ICH)纳入质量体系中。在ICH 质量体系框图中,明确提出了要想达到理想的质量控制状态,必须从药物研发(Q8)、质量风险管理(Q9)以及药物质量体系(Q10)三方面入手,其中Q8部分明确说明质量不是通过检验或生产注入到产品中,而是通过设计赋予的。
 
质量概念的变迁
 
ICH Q8对QbD的定义为:一种系统化的开发方法,从预先确定的目标开始,强调产品和过程的理解和过程控制,基于健全的科学理论和质量风险管理。(“A systematic approach to development that begins with predefined objectives and emphasizes product and process understanding and process control, based on sound science and quality risk management.”——摘抄自:ICH Q8
 
具体点讲,QbD是以预先设定的目标产品质量概括(Target Product Quality Profile,TPQP)为研发的起点,在了解关键物质属性(Critical Material Attribute,CMA)的基础上,通过试验设计(Design of Experiments,DOE),理解产品的关键质量属性(Critical Quality Attribute,CQA),确立关键工艺参数(Critical Process Parameter,CPP),在原料特性、工艺条件、环境等多个影响因素下,建立能满足产品性能的且工艺稳健的设计空间(Design Space),并根据设计空间,建立质量风险管理,确立质量控制策略药品质量体系(Product Quality System,PQS),整个过程强调对产品和生产的认识。QbD包括上市前的产品设计和工艺设计,以及上市后的工艺实施。
 
QbD可以简单的理解为在确定研究对象和想要达到目标的基础上,通过大量的处方筛选和工艺研究,找到影响处方和工艺的关键变量以及这些变量的变化范围,由此建立药品的质量体系。从数学角度上讲,QbD是药物(API)、辅料、工艺和包装的函数。即药物、辅料、工艺和包装都是自变量,药品质量是因变量。
 
FDA认为,QbD是cGMP的基本组成部分,是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法,从产品概念到工业化均精心设计,是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。对按照QbD概念开发的药品,FDA在审评的过程中将乐意更多地与企业进行沟通,并在日常的监管中对于设计空间范围内的操作变更不再进行审批,实行更为宽松的"弹性监管"。这一切都是因为FDA对申报项目有了更多的了解,这增加了FDA的信心,也有利于申报项目获得批准。
 
过程分析技术(PAT)
 
为了确保cGMP实现,FDA在2004年发布了PAT白皮书《PAT-A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance》。白皮书提到PAT的推广战略是通过PAT使企业通过CMC (chemistry manufacturing and control) 和cGMP 的审查。
 
过程分析技术(Process Analytical Technology, PAT)定义为“通过在生产过程中及时测量起始物料与过程物料以及工艺的关键质量与性能特性,并以确保成品质量为目标设计、分析与控制制造的系统。”过程分析技术(PAT)可以测量原材料、中间体与产品,测量可提供重要的数据,以便于了解工艺变量对于基于化学、生物过程或颗粒系统的影响方式。PAT为测量之前未知的中间体、机理与终点提供了机会,可在研发、放大生产与制造过程中采用。
 
 
FDA将实现PAT框架的工具模块分为4类
 
用于设计、数据采集和过程分析的多变量分析工具
 
不论从物理、化学还是生物学角度来看,化工或生物化工过程都是复杂的多因素系统。多变量分析(Multivariate Data Analysis, MVDA) 是了解和掌握整个系统的工作基础。要保证建模的适应性和预测可靠性,通常采用基于统计的途径。如果使用得当,多变量分析工具不仅能够对产品和过程中判断产品品质和性能的变量进行辨识和估计,还可以找出潜在的故障模式和机理,并可以对产品品质的影响因素加以量化。
 
实验设计的多变量分析工具推荐国际知名企业瑞典Sartorius-Stedim Data Analytics, SSDA(原Umetrics,现已被赛多利斯收购)MODDE,而过程数据分析的工具推荐该公司的SIMCA
 
现代过程分析仪器或过程分析化学工具
 
过去的几十年里,过程分析取得了显著的进步,采用过程分析仪器从简单单变量数据采集,到物料物理、化学和生物性质测量,直到在线的、嵌入式的和非接触的过程分析化学(PAC)测量。过程分析仪器并非将离线的仪器直接安装到生产流程中那么简单,仪器及其与过程接口的设计和制造,首先应考虑到所采集的数据须是与过程和产品品质相关,能够反映其特性;在设计中还要考虑到仪器的鲁棒性、可靠性和操作的便捷性;另外,仪器安装需要进行风险分析,不能对生产操作和产品品质造成损害等。与离线测量相比,在线仪器、仪表增加了更多的限制,美国材料实验协会(American Society of Testing Materials, ASTM) 针对过程分析仪器提出了许多标准可以参照。
 
过程分析涉及的仪器方法主要有光谱(近红外光谱)、色谱、质谱、核磁技术、传感器技术、等等。
 
过程控制工具
 
将产品设计和工艺过程开发紧密链接,可以制定出可行的、有效的过程控制策略,通过对过程状态的监测,将过程维持在一个设定状态,根本上保证产品关键质量能够有效控制。控制策略应该能适应原料输入、过程分析仪器对关键属性的测量能力和可靠性、保证产品质量一致的终点判断等变化。
 
PAT不以某个固定时刻来判定过程终点,而是以目的产物是否达到了品质要求判定,即过程的控制策略应该基于产品的实际监测来制定和调整。但并不是过程运行不用考虑时间,估计整个过程正常完成时间还是必要的,同时还提供可能出现的最大时间偏差。
 
PAT框架覆盖了整个生产过程,在线的物料和产品评价工作比在实验室的工作要多得多,需要基于严格统计原理的方法判定产品的品质,多变量统计控制的优点将得到充分发挥。
 
持续的改进和知识管理工具
 
在产品生命周期内,通过数据采集和分析可以持续地发现和积累知识,从而在以后的校准和调整中发挥作用,从过程数据库中获取知识的方法和信息系统,对产品生产意义重大。知识库优点是建立起知识与多种因素的对应关系,并把这些知识用于不同的相应场合,如建立指导、监控生产过程的Golden model,该应用可以通过瑞典Umetrics公司的SIMCA-online实现。
 
从过程运行的信息化架构来看,PAT处于过程信息系统的执行层,即制造执行系统(Manufacturing Execution System, MES) 之下(如下图)。对比于传统的MES架构,引入PAT 使得MES对过程的了解(Process Understanding)得到了很大加强,这也是FDA 推广PAT 的主要用意所在。
 
PAT在制造执行管理系统中的实现
 
PAT在实验室研发过程中的应用
 
01_掌握每次实验
 
在研发过程中采用PAT可提供及时的测量结果,可展现之前未知的工艺组分及其关系。研究人员通过采集数据充足的实验结果,可深入了解每次制剂、发酵、反应或结晶的机理。贯穿整个实验的连续数据流为工艺参数与产品质量或下游工艺性能之间提供了衔接。通过实时数据,研究人员可快速掌握每次实验的情况,然后做出快速和合理的决定,以改进随后进行的每次实验。然后做出快速和合理的决定,以改进随后进行的每次实验。
 
02_提高生产效率
 
研究人员绘制实验条件产生的影响,并采集实证数据验证预测模型,然后工艺将会安全地放大生产。为了使每一名科研人员更快速了解和增强信心,全天24小时不间断采集数据。过程分析技术(PAT)还可用于提供证明了解工艺的法规申报文件。
 
03_提高实验室安全性
 
原位测量通常比离线测量更加精确,原因是它们可避免取样与样品制备过程产生的误差。 在研发过程中使用PAT可最大限度降低工作人员进行在线检测时,提取有害材料样品所产生的危险,尤其可降低使用有毒或腐蚀性材料操作,或者在高压条件下进行实验的风险。
 
PAT在放大生产过程中的应用
 
01_中试工厂故障检测与优化
 
在将工艺从实验室放大生产至中试工厂时,PAT可确保按部就班地进行每一步。研究人员利用PAT开发“签名”或“指纹”,从而在技术转移过程中监控工艺的可重现性。在放大生产过程中,工程师经常利用PAT验证在间歇工艺中终点的一致性,或者在连续加工时是否保持稳态运行。在线监控可提供连续数据流,无需采集、制备和分析样品。这可使研究人员无需等待离线数据即可快速作出决定。因此,利用PAT获取的包含丰富知识的工艺信息有助于快速排除故障、优化与检测错误。当发生意外工艺偏差时,通常可使用PAT确定根本原因,例如:上游工艺条件出现偏差、存在杂质或原材料问题等。对于取样有可能对操作人员构成危害的操作,可通过PAT了解放热反应的进展情况,从而提高安全性。
 
02_生产过程中的故障排除与控制
 
最理想的结果是,工艺足够可靠,即使是达到生产规模也无需监控。然而,许多工艺需要严密监控,以确保一致性或改进下游操作(尤其是首次达到生产规模时)。PAT在生产领域的应用通常分为两个方面:a)收集信息提高工艺的总体可靠性,包括:通过故障排除确定发生工艺偏差的根本原因;b)对间歇或连续工艺进行工艺控制,尤其在离线测量不稳定、不频繁、耗时或危险的情况下。
 
达到生产规模时,PAT的投资回报通常显而易见,这是因为PAT可消除错误、提高产率和缩短批次时间,因此可节省大量成本。
 
QbD与PAT的关系
 
PAT的基本原理包括风险管理思想、综合系统的理念和实时放行。简单地说,就是PAT通过对工艺过程中最能影响产品关键质量属性的生产中物料参数的实时测量与分析,判断过程的终点,减少时间和资金的消耗,保证最终产品的质量,达到实时放行的目的。这就涉及QbD中的三个重要概念:关键物质属性(Critical material attributes ,CMA)、关键质量属性(Critical Quality Attribute, CQA)和关键工艺参数(Critical Process Parameter, CPP)。PAT测量是那些对最终产品的关键质量属性(CQA)有决定性作用的关键工艺参数 (CPP) 和起始物料的关键物质属性(CMA)。通过对这三者之间的关系的描绘,得出具体的函数或者模型,深入理解其中的影响关联,达到工艺理解的目的,最终对生产过程进行合理有效的控制。PAT强调的是生产过程而不是最终的产品,包括了生产中的关键变异和产品关键质量属性之间的联系。
 
QbD的理念就是从产品的工艺开发阶段就进行严格控制,在生产阶段建立一种可以在一定范围内调节偏差来保证产品质量稳定性的措施,并在商业化大生产开始后对工艺进行连续的改进。PAT无疑是帮助QbD顺利实施的有效工具。通过这样一种可以对过程进行实时监控且不打断工艺的正常运行,及时地获取在线工艺参数和物料参数。在知识空间、设计空间、控制策略的建立和工艺的持续改进等方面,可以综合利用风险管理和PAT技术,促进对工艺的理解,包括CQA与CPP、CMA的关系,最终实现提高药物质量、监控全过程、简化注册的目的。
 
结       语
 
制药行业正在经历一个瞬息万变而且极为不确定的阶段。一方面,法规要求愈加严格、医疗改革不断缩减收益、高收入品牌药品的专利即将到期、全球经济疲软,而且替代品牌和非专利药物的竞争日益激烈。另一方面,发展中的市场存在不断增长的重要机遇,国家医疗保险的覆盖范围正在扩大,居民寿命的提高使药物使用量增多,生物制剂的利润逐步丰厚。为在这种不确定的环境中更好开展业务,制药公司开始审视他们如何能更加精益、更加适应市场环境。然而在药物生产方面,符合法规要求令制药行业对是否要引入新的创新技术而犹豫不决,即使这些技术最终将帮助他们提高效率和竞争力。具有讽刺意味的是,解决这种僵局的解决方案来自监管机构。
 
为了在瞬息万变而且无法预测的市场中保持竞争力,制药公司需要重点考虑如何更加高效运行。通过贯彻 PAT 倡议和 QbD 的指导方针,药品制造商可以调整过程分析技术,从而有助于缩短生产周期时间、减少不合格状况出现频率,并确保符合新版《药品管理法》法规要求。
 
参考文献:
 
1.Food and Drug Administration (FDA) Guidance for Industry: PAT A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance, Rockville, MD, Sep 2004.
 
2.Simon, L. L. et al. Assessment of Recent Process Analytical Technology (PAT) Trends: A Multiauthor Review. Org. Process Res. Dev., 2015, 19 (1), pp 3–62.
 
3.Chanda, A. et al. Industry Perspectives on Process Analytical Technology: Tools and Applications in API Development. Org. Process Res. Dev., 2015, 19 (1), pp 63–83.
 
4.梅特勒-托利多白皮书-通过过程分析仪器实现PAT目标. 2013.
 
5.姚志湘, 粟晖, 许文强, 张小玲. 过程分析技术的理念与发展[J]. 广西工学院学报, 2010 ,21(1) :4-10.
 
6.仲小燕, 梁毅. 浅析PAT在实施QbD中的作用. 机电信息·中国制药装备, 2011(32):15-18.
 
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