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文献分享 | 震惊!代谢组学研究中的“现男友”再遭曝光

分类:
阿趣动态
发布时间:
2019/09/02 14:29
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近年来,代谢组学中关于肠道菌群研究的火热程度堪比七月的“现男友”,不仅高关注,而且高分。前不久,小编分享了一篇肠道菌群与癫痫疾病相关的文章。这次,它又跟自闭症谱系障碍(ASD)“好”上了,还不快跟小编一起来八卦一下。
 
文献题目
 
Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice
Sharon et al., 2019, Cell 177, 1600–1618. IF=31.398
 
文末附有原文下载链接
 
-01-
研究背景
 
自闭症谱系障碍(ASD)是广泛意义上的自闭症,是一种较为严重的发育障碍性疾病,其核心症状就是所谓的“三联症”,包括社会性和交流能力障碍、语言能力障碍、仪式化的刻板行为三个方面。
 
肠道菌群和ASD之间的潜在联系早在二十年前就被提出了,而且大量研究表明肠道细菌可能会影响行为症状,但肠道菌群对ASD的病理生理学和行为结果的直接贡献以前没有过相关报道。作者提出假设:肠道菌群代谢物影响大脑功能和调节行为,并以此研究验证。
 
-02-
研究结果
 
1.ASD患者的肠道菌群足以促进小鼠行为的改变
 
首先,作者将TD(对照)或ASD患者微生物群移植到GF雄鼠和雌鼠体内,其成年后代(oTD和oASD)通过埋珠实验(MB)、敞箱实验(OFT)和超声发声(USV)测试发现,oASD小鼠与oTD小鼠相比,表现出重复行为增多,社交能力降低和运动能力减少,直接社会互动测试(DSI)进一步验证了上述特征。表明人类ASD患者的微生物群移植到小鼠可以转移ASD相关的行为缺陷。
 
2.TD和ASD定殖的小鼠藏有与行为相关的不同细菌种类
 
接着作者根据16S rRNA基因序列通过DESeq2计算鉴定了oTD和oASD微生物群之间的细菌分类群。总共有31个扩增子序列变异体 (ASVs) 在各组之间差异丰富。这些ASVs主要属于梭菌纲和拟杆菌纲。属于拟杆菌纲的ASVs与大多数TD对照相关,如Bacteroides ovatus 和Parabacteroides merdae 在所有oTD样品中普遍存在,而在大部分oASD样品中均不存在。相反,Eisenbergiela tayi 在所有oASD小鼠中普遍存在,而不存在于oTD组中。后续研究发现Bacteroides spp. 和 P. merdae 与减少重复行为和增加社会行为相关。相反,E.Tayi与增加重复行为和减少社会交往行为相关。表明特定细菌种类与oTD或oASD样本有关,也与ASD相关行为高度相关,支持了特定细菌可能导致ASD各种症状的假设。
 
3.ASD微生物群促进脑内ASD相关基因的广泛选择性剪接
 
社会行为由多个大脑区域介导,包括前额叶皮质 (PFC) 和纹状体 (STR)。通过基因集富集分析 (GSEA) 发现在oASD脑中存在显著不同的几条KEGG途径。在oASD小鼠中上调的KEGG通路中有与剪接体相关的基因,这表明微生物群参与了剪接调节。作者在几个ASD相关基因中检测到差异剪接事件,主要是在oASD小鼠的STR中,如正常认知发育所必需的基因FMR1等,在小鼠PFC中显示异常剪接的基因包括POGZ,CACNA1C 等。表明肠道微生物不仅调节小鼠脑中的基因表达,而且还影响选择性剪接,并可以调节ASD所涉及的特定基因异构体的产生。
 
4.来自TD-和ASD-定殖小鼠的微生物群产生离散代谢物图谱
 
由于肠道细菌可以通过各种途径影响基因表达和宿主行为,包括产生神经活性小分子。作者对oTD和oASD小鼠的结肠内容物 (图A和B) 和相应的血清 (图C) 进行了非靶向代谢组学分析。与oTD小鼠相比,在313个检测到的代谢物中有27个在oASD小鼠的结肠内容物中有显著不同 (图A-F)。oASD小鼠结肠内容物中氨基酸浓度较高,值得关注的是,抑制性γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸受体的几种激动剂和拮抗剂存在差异 (图G-I)。其中,5-氨基戊酸 (5AV) 在oASD小鼠中明显降低 (图G)。5AV是一种弱的GABA受体激动剂,在ASD患者中明显降低。在ASD患者的一个亚群中发现另一种弱的GABA受体激动剂 (和一种有效的甘氨酸受体激动剂),即牛磺酸的水平较低。有趣的是,oASD小鼠的牛磺酸比oTD小鼠少50% (图H)。总而言之,较低水平的5AV和牛磺酸表明肠道微生物可能会影响抑制性GABA信号传导。3-氨基异丁酸 (3AIBA,胸腺嘧啶和弱甘氨酸受体激动剂的降解产物),在OASD小鼠中增加 (图I)。在oASD小鼠结肠中升高的其他生物活性分子是大豆衍生异黄酮、染料木素和大豆苷元 (图J)。虽然21种血清代谢物在oASD vs oTD小鼠中差异丰富 (8种已鉴定),但只有染料木素在结肠内容物和血清中有显著差异 (图C,F和J)。神经发育和行为与染料木素,大豆苷元及其降解产物有关。这些代谢物水平的升高表明OASD微生物群中的饮食营养代谢细菌减少。
 
 
5.通过给药特定代谢物可以纠正小鼠ASD相关的异常行为
 
非靶向代谢组学分析发现牛磺酸(半胱氨酸或牛磺胆酸的代谢产物)和5AV(脯氨酸的发酵产物)这两种GABA受体激动剂都在OTD小鼠的结肠中增加。牛磺酸对于大脑发育是必不可少的,5AV在小鼠中起抗惊厥作用。作者提出假设,牛磺酸和5AV是微生物群产生的神经活性代谢产物。从受孕开始给BTBR(有已知的微生物群)小鼠注射牛磺酸或5AV都减弱了ASD相关的行为改变,即刻板印象和社会障碍。这些GABA受体激动剂可能会扰乱大脑中的E-I平衡。结果表明,牛磺酸可以延迟神经元的兴奋性-抑制性发育转换,5AV可降低mPFC中L5锥体神经元的兴奋性,并且还可能通过其他机制作用于脑功能。总之,这些发现提供了实验证据,证明微生物代谢物可以在小鼠模拟ASD的背景下介导肠道和大脑之间的通讯。
 
-03-
尾 声
 
作者提出ASD的病因学可能在于人类基因组,人类微生物群,或两者通过基因-环境相互作用。虽然基因组编辑的前景可观,但基于微生物群的干预措施,如益生菌、粪便微生物群移植或代谢物的开发,可能为解决ASD的终生挑战提供一种及时和可处理的方法。
 
 
本次分享文献原文下载:
 
链接:https://pan.baidu.com/s/1tsd6s-Xrm6Ad2p3kLzaUag
 
提取码: yqef 
 
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