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文献分享 | 血液代谢组学揭示炎症相关的线粒体功能失调是慢加急性肝衰竭的潜在机制

分类:行业资讯   发布时间 2020-06-10   阅读: 50
 
今天和大家分享一篇发表在Journal of Hepatology(IF=18.946)的文献:Blood metabolomics uncovers inflammation-associated mitochondrial dysfunction as a potential mechanism underlying ACLF。
  
慢加急性肝衰竭(ACLF)常发生于肝硬化患者中,特点是全身炎症和器官功能衰竭。全身性炎症需消耗非常高的能量,易导致器官功能衰竭。ACLF与六大器官系统(肝、肾、脑、凝血、循环和呼吸) 的不同组合,引发不同临床表型。在大多数ACLF病例中,由病原相关分子模式(PAMPs)激活的天然免疫细胞被认为在诱导全身炎症中起主要作用。病原相关分子模式(PAMPs)是模式识别受体(PRR)识别结合的配体受体,主要是指病原微生物表面某些共有的高度保守的分子结构。然而,ACLF在组织和细胞水平促进器官衰竭的内在机制尚不清楚。了解这些机制,不仅可以促进对ACLF病理生理学的认识,还能寻找新的器官功能衰竭生物标志物并提供治疗靶点。
 
本文采用LC-MS检测技术对181例ACLF患者、650例肝硬化急性失代偿(AD)患者、43例代偿期肝硬化(CC)患者和29例健康人(HS)的血清进行非靶向代谢组学研究(图1)。
  
代谢组学
图1 文章整体思路
 
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ACLF与血液代谢物增加有关
 
图2A表明HS、CC、AD和ACLF患者的组间存在明显的差异,说明血液代谢物是导致从CC到ACLF的肝病严重程度相对于HS变化的主要因素。层次聚类分析可以看出ACLF中大部分代谢物的浓度较高,可以将这些患者与AD和CC患者区分开来(图2B),表明与ACLF相关代谢物的相对含量升高。图2C也说明了这一特点,从CC到AD和ACLF显著上调的代谢物数量逐渐增加,而在三组两两比较中,下调代谢物的数量没有明显差异。以ACLF/HS的结果为参照,将代谢物的变化幅度从最高到低排列,绘制克利夫兰点图(图2D),放大最上面的50个代谢物可以看到,ACLF的增加幅度都大于另外两个患者组,绝大部分代谢物在AD中升高,并在ACLF中达到顶峰。在注释到的137个代谢物中,从CC到AD和ACLF差异代谢物的数量明显增加且绝大部分差异代谢物的相对含量逐渐升高。
 
代谢组学
图2 代谢物的统计分析
  
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血液代谢物构成不同等级的ACLF的指纹图谱
 
为寻找ACLF的血液代谢物指纹图谱,计算了137种代谢物的AUC来评估每个代谢物区分ACLF与AD的准确性(图3Ai),得到的AUCs进行聚类分析,找到38个区分能力强且与ACLF显著相关的代谢物(紫色条),将38个特征代谢物与疾病的发展阶段(从HS到CC、AD和ACLF)进行统计分析,38个特征代谢物的含量在疾病的不同阶段逐渐增加,并在ACLF中达到最大值(图3B)。为进一步探讨代谢物与ACLF等级(ACLF-1表示单肾衰竭或任何其他类型的单器官衰竭;ACLF-2表示2个器官衰竭;ACLF-3表示存在3至6个器官衰竭)的相关性,以评估代谢物在区分三个ACLF等级(1、2或3)与AD的准确性,图3A(ii)显示ACLF的三个ACLF等级时38个特征血液代谢物的AUC值均保持较高,说明不同ACLF等级的代谢物变化的相似性非常高。ACLF-1已经存在血液代谢物指纹图谱,表明ACLF-1明显不同于AD;有14个特征代谢物的AUC在ACLF-1和ACLF-2中非常接近,且低于ACLF-3。38个特征代谢物的AUC从AD到ACLF-1明显增加,在ACLF-1和ACLF-2之间趋于稳定,在ACLF-3中进一步增加(图3C)。结果表明,38个特征血液代谢物可以作为不同等级的ACLF的指纹图谱来区分AD。
 
由于ACLF患者中肾衰竭的发生率较高,ACLF患者的血液代谢物指纹图谱可能实际上反映了与肾衰竭相关的代谢物的变化。为了解决这个问题,比较了3组(318例没有任何器官衰竭的AD患者、105例仅肾功能衰竭患者和68例没有肾功能衰竭的ACLF-2或ACLF-3患者)中ACLF的指纹图谱的变化(图3D),仅肾功能衰竭组的特征代谢物显著高于没有任何器官功能衰竭的AD组,证实肾功能衰竭与代谢物指纹图谱有关,无肾功能衰竭的ACLF-2或ACLF-3患者和仅肾功能衰竭的患者特征代谢物相似。因此,无肾衰竭的其它器官衰竭可能与ACLF血液代谢物指纹图谱有关,不同器官衰竭之间也可能存在共同的代谢紊乱。
 
代谢组学
图3 ACLF的血液代谢物指纹图谱
  
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ACLF血液代谢物指纹图谱与全身炎症相关
 
ACLF患者血浆中多种炎症因子含量较AD患者显著升高 (表1),特别是两个炎症标志物肿瘤坏死因子α(TNF-α)和可溶性CD163, 表明全身炎症与ACLF血液代谢物指纹图谱变化存在密切联系。
 
代谢组学
表1 ACLF中的炎症因子变化
  
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细菌感染和非感染的ACLF具有相似的血液代谢物指纹图谱
 
脓毒症是指由细菌感染引起的全身炎症反应综合征,一种急性全身炎症的典型,已知脓毒症会改变血液代谢。为研究细菌感染(脓毒症)的ACLF患者(n=62)和无细菌感染的ACLF患者(n=117)的血液代谢物是否存在差异,分析了ACLF比AD的代谢物AUC,发现两组患者的血液代谢物指纹图谱非常相似(图4),表明无论是否存在细菌感染,ACLF的代谢状态都是相似的。值得注意的是,不属于ACLF代谢物指纹图谱的31种代谢物的AUC在患脓毒症的ACLF高于不患脓毒症的ACLF(黄色条,图4),可能也证实了有脓毒症的ACLF患者相比其它类型的ACLF患者的全身炎症反应更强烈这一事实。
  
代谢组学
图4 有无细菌感染的ACLF的血液代谢物指纹图谱
  
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ACLF与葡萄糖代谢和线粒体β氧化相关
 

在ACLF患者中,葡萄糖代谢主要发生在胞浆内,而不是在线粒体内,葡萄糖-6-磷酸参与三条途径:糖酵解、戊糖磷酸途径和葡萄糖醛酸途径。与健康人相比,全身炎症的情况下,磷酸戊糖途径中ACLF血液代谢物相对含量升高,如核酮糖-5-磷酸等;葡萄糖醛酸盐途径中ACLF血液指纹图谱相关的代谢物相对含量增加,如葡萄糖醛酸等;糖酵解途径代谢生成****酸,****酸转化为乙酰辅酶A后进入线粒体参与TCA循环,乙酰辅酶A氧化产生的CO2是导致线粒体损伤及NADH、FADH2氧化供能减少的原因之一 (图5) ,同时4-羟基-3-甲氧基苯乙二醇硫酸盐升高表明交感神经活性增加以促进糖酵解途径。系统性炎症环境下葡萄糖优先快速激活先天免疫细胞产生ATP,激活糖酵解引起乳酸积累,同时线粒体氧化磷酸化被抑制。ACLF代谢物指纹图谱主要反映了先天免疫细胞中糖代谢和能量代谢的变化,表明ACLF中糖代谢和线粒体β氧化异常。


代谢组学
图5 ACLF血液代谢物的代谢通路
  
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ACLF与脂代谢和氨基酸代谢相关
 
酰基肉碱是不同长度的脂肪酸和肉碱连接,与健康人相比,全身炎症的情况下, ACLF患者的短链和中链酰基肉碱含量升高(图6B)。ACLF血液脂肪酰肉碱积累是线粒体β-氧化减少的一个标志,线粒体β-氧化减少促使FA分解代谢降低。TCA循环通过FAs的完全氧化比葡萄糖代谢产生更多的ATP,因此,在ACLF中抑制线粒体β氧化易导致线粒体能源供应急剧减少和器官衰竭。
 
与先前在急性全身炎症中的发现一致,ACLF血液代谢物指纹图谱中的氨基酸降解产物增加,如N6,N6,N6-trimethyl-L-lysine 等(图6B) ,表明ACLF与蛋白质水解代谢增加有关。ACLF具有和脓毒症类似的导致器官衰竭的病理生理机制,PAMP诱导的急性全身炎症会刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统,激活糖原分解、蛋白质水解和脂质分解,强烈的分解代谢表现为FAs和氨基酸代谢产物的血液积累,这种协调的神经体液反应的为高消耗的炎症反应提供能量。同时这些反应会产生具有生物学效应的衍生物,包括ROS、NO、CO和H2S等,这些改变可能与ACLF的许多并发症(炎症、免疫调节、血管扩张、神经毒性和内皮功能障碍)的病理生理机制有关。细胞因子引起的应激反应和ROS、NO、CO和H2S的变化是最初的效应因子,线粒体损伤是中间步骤,器官衰竭是最终的结果。
  
代谢组学
图6 ACLF血液代谢物的代谢通路
  
综上所述,在ACLF中,强烈的全身炎症与血液代谢物积累有关,这表明主要代谢途径发生了显著改变,尤其是线粒体功能障碍可能是ACLF的潜在机制。
  
划重点
 
大量AD和ACLF患者的血清进行代谢组学检测,注释的137个代谢物中100个在ACLF患者增加,38个代谢物组成了ACLF血液指纹图谱。
ACLF指纹图谱的相对含量与全身炎症的强度相关。
ACLF的指纹图谱与糖代谢、脂代谢和氨基酸代谢相关。
ACLF指纹图谱表明线粒体β-氧化供能减少可能是导致器官衰竭的潜在机制。
 
参考文献:
Richard Moreau,Joan Clària,Ferran Aguilar,et al.Blood metabolomics uncovers inflammation-associated mitochondrial dysfunction as a potential mechanism underlying ACLF.[J].Journal of Hepatology. 2020 Apr;72(4)
 
文献下载链接:
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代谢组学